Modelagem PK/PD da daptomicina visando ao tratamento de bacteremias
Abstract
Os principais agentes patogênicos presentes em bacteremias hospitalares são Gram-positivos. Neste trabalho obtivemos algumas limitações relacionadas a dificuldade em encontrar estudos comparativos referentes a modelos PK/PD e ao índice PK/PD. O objetivo foi desenvolver um modelo farmacocinético/farmacodinâmico para descrever o perfil temporal do efeito bactericida da daptomicina frente a diferentes bactérias Gram-positivas causadoras de bacteremias. Experimentos in vitro foram conduzidos empregando-se as cepas Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA ATCC 33591), Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (MRSE ATCC 29887) e Enterococcus faecium resistente à vancomicina (VRE ATCC 700221). Estudos farmacodinâmicos foram conduzidos mediante a determinação da susceptibilidade destes microrganismos à daptomicina e de curvas de morte microbiana em
função do tempo empregando este fármaco. Para determinação da concentração inibitória mínima empregou-se a daptomicina na faixa de concentrações de 0,06 a 8 µg/mL. As curvas de morte bacteriana em função do tempo para a daptomicina frente às três cepas Grampositivas foram construídas considerando-se concentrações constantes do fármaco no sistema
in vitro como múltiplos da concentração inibitória mínima. Para a modelagem dos dados obtidos com as curvas de morte foram empregados diferentes modelos PK/PD. Com os parâmetros farmacodinâmicos calculados pela modelagem e com os parâmetros farmacocinéticos da daptomicina obtidos da literatura a partir de modelo farmacocinético populacional, foram realizadas simulações dos desfechos de tratamento para bacteremias no cenário clínico para doses de daptomicina de 6, 8 e 10 mg/kg/dia, mediante diferentes
abordagens: simulações de Monte Carlo para redução das UFC/mL ao longo do período de tratamento (tempo simulado de 18 dias) e probabilidade de atingir o alvo terapêutico (PTA), considerando a covariável clearance de creatinina em ambas as abordagens. A concentração
inibitória mínima determinada para os estafilococos MRSA e MRSE foi de 0,5 µg/mL, enquanto que para VRE foi de 2,0 µg/mL. As curvas de morte microbiana para os
estafilococos foram modeladas adequadamente com o modelo PK/PD de Emax modificado prevendo atraso no tempo de crescimento e morte do microrganismo. Os parâmetros PK/PD obtidos do modelo foram: k0 de 0,443 ± 0,029 h-1 e 0,218 ± 0,136 h-1 , Nmax de 17,071 ± 0,169 UFC/mL e 8,425 ± 0,154 UFC/mL, EC50 de 0,504 ± 0,247 µg/mL e 0,434 ± 0,215 µg/mL e kmax de 0,530 ± 0,218 h-1 e 0,312 ± 0,282 h-1 para MRSE e MRSA, respectivamente. Já para o VRE foi empregado modelo Emax com coeficiente de Hill apenas. Os parâmetros obtidos com este modelo foram: k0 de 0,168 ± 0,005 h-1
, Nmax de 8,596 ± 0,450 UFC/mL, EC50 de 1,031 ±
14 0,246 µg/mL e kmax de 0,086 ± 0,044 h-1. Desfechos diferentes entre as cepas para o tratamento de bacteremias com daptomicina foram observados. Os resultados das simulações de Monte Carlo sugerem que a daptomicina possa ser utilizada em casos de bacteremias complicadas por MRSA nas doses de 6 a 10 mg/kg/dia, para qualquer faixa de clearance de creatinina, inclusive a intervalos de 48h com clearance entre 15 a 29 mL/min/1,73m2. Para MRSE, os dados sugerem que doses de 6 a 10 mg/kg/dia possam ser empregadas, sem necessidade de ajustar a dose para clearance entre 15 a 29 mL/min/1,73m2. Doses de 6 a 10
mg/kg/dia para qualquer faixa de clearance de creatinina podem ser empregadas para tratar bacteremias complicadas por VRE. Desta forma, em cenários de indivíduos com perda de função renal com indicação de ajuste da dose a cada 48 horas sugere-se optar por associações de antimicrobianos ou aumento da dose (> 10 mg/kg). A falta de consenso nos valores de alvo
fASC/CIM para MRSA, MRSE e VRE distancia os resultados esperados pela abordagem do PTA dos desfechos microbiológicos observados pela simulação de Monte Carlo na redução das UFC/mL ao longo do período de tratamento. [resumo fornecido pelo autor]