Organocomplexos de zinco contendo anti-inflamatório não esteroides e diiminas aromáticas planas: novos fármacos potenciais
Abstract
Estratégias vêm sendo desenvolvidas para obtenção de novos medicamentos. O bioisosterismo representa uma abordagem usada pela química medicinal para a modificação racional de compostos em agentes mais seguros e clinicamente eficazes. Evidentemente, a síntese de organocomplexos representa uma estratégia importante no planejamento de novos fármacos com exemplos de grandes melhorias na eficácia terapêutica. Assim, este trabalho teve como objetivos a síntese de novos complexos de zinco ligados a anti-inflamatórios não esteroideis (AINEs), bem como a caracterização química e a avaliação da toxicidade prévia por citotoxicidade, além de avaliar a capacidade desses compostos em interagir com o DNA. Como resultado, quatro novos complexos ternários de zinco II contendo os AINEs diclofenaco (Diclof) e ibuprofeno (Ibup) e ligados ao íon zinco foram obtidos pelo método de complexação de metaligante de solvente em duas etapas (1. Zn-Ibup-Bipy, 2. Zn- Ibup-Phen, 3. Zn-Diclof-Bipy, 4. Zn-Diclof-Phen). As estruturas moleculares foram determinadas por NMR, FTIR e HR-MS as quais demonstraram que os complexos são sistemas binucleares de fórmula geral [Zn (RCOO?) 2N-binder]. Foram realizados estudos in silico de toxicidade, propriedades físico-químicas e predição de alvos biológicos. A citotoxicidade foi determinada pelo ensaio MTT. Os resultados indicaram uma relativa ausência de toxicidade para esses organometálicos derivados de zinco. Observa-se também que os compostos Zn-Diclof-Bipy e Zn-Diclof-Phen apresentam alto potencial para serem submetidos a estudos de avaliação da atividade biológica, sem potenciais efeitos tóxicos teóricos. As capacidades de degradação do DNA de Plasmidial foram avaliadas pela produção de quebras simples e duplas (DNA FII e FIII) a partir da incubação de plasmídeos com soluções complexas na faixa de concentração de 0 a 400 ?mol·L ? 1 em experimentos com a presença e ausência de luz. Ambos os experimentos não mostraram diferenças significativas (P ? 0,05) na atividade de clivagem de DNA induzida entre as concentrações máximas de estudo (400 ?mol·L ? 1) e os controles negativos para ambos os complexos. Os tipos de interação do complexo 1 e 2 com a estrutura secundária do DNA foram determinados pela titulação de uma solução de CT-DNA com soluções complexas e monitorados por espectrometria de dicroísmo circular. O complexo 1 não foi citotóxico nas concentrações testadas contra a linha celular Vero. Os resultados mostraram que ambos os complexos interagem com os sulcos da estrutura secundária do CT-DNA por atração eletrostática, mas sem evidências de alteração na estrutura primária. Assim, quatro novos compostos foram sintetizados, caracterizados e tiveram sua toxicidade prévia determinadas. Esses compostos são drogas promissoras potenciais [resumo fornecido pelo autor].