| dc.description | Os principais agentes patogênicos presentes em bacteremias hospitalares são Gram-positivos. Neste trabalho obtivemos algumas limitações relacionadas a dificuldade em encontrar estudos comparativos referentes a modelos PK/PD e ao índice PK/PD. O objetivo foi desenvolver um modelo farmacocinético/farmacodinâmico para descrever o perfil temporal do efeito bactericida da daptomicina frente a diferentes bactérias Gram-positivas causadoras de bacteremias. Experimentos in vitro foram conduzidos empregando-se as cepas Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA ATCC 33591), Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina (MRSE ATCC 29887) e Enterococcus faecium resistente à vancomicina (VRE ATCC 700221). Estudos farmacodinâmicos foram conduzidos mediante a determinação da susceptibilidade destes microrganismos à daptomicina e de curvas de morte microbiana em
função do tempo empregando este fármaco. Para determinação da concentração inibitória mínima empregou-se a daptomicina na faixa de concentrações de 0,06 a 8 µg/mL. As curvas de morte bacteriana em função do tempo para a daptomicina frente às três cepas Grampositivas foram construídas considerando-se concentrações constantes do fármaco no sistema
in vitro como múltiplos da concentração inibitória mínima. Para a modelagem dos dados obtidos com as curvas de morte foram empregados diferentes modelos PK/PD. Com os parâmetros farmacodinâmicos calculados pela modelagem e com os parâmetros farmacocinéticos da daptomicina obtidos da literatura a partir de modelo farmacocinético populacional, foram realizadas simulações dos desfechos de tratamento para bacteremias no cenário clínico para doses de daptomicina de 6, 8 e 10 mg/kg/dia, mediante diferentes
abordagens: simulações de Monte Carlo para redução das UFC/mL ao longo do período de tratamento (tempo simulado de 18 dias) e probabilidade de atingir o alvo terapêutico (PTA), considerando a covariável clearance de creatinina em ambas as abordagens. A concentração
inibitória mínima determinada para os estafilococos MRSA e MRSE foi de 0,5 µg/mL, enquanto que para VRE foi de 2,0 µg/mL. As curvas de morte microbiana para os
estafilococos foram modeladas adequadamente com o modelo PK/PD de Emax modificado prevendo atraso no tempo de crescimento e morte do microrganismo. Os parâmetros PK/PD obtidos do modelo foram: k0 de 0,443 ± 0,029 h-1 e 0,218 ± 0,136 h-1 , Nmax de 17,071 ± 0,169 UFC/mL e 8,425 ± 0,154 UFC/mL, EC50 de 0,504 ± 0,247 µg/mL e 0,434 ± 0,215 µg/mL e kmax de 0,530 ± 0,218 h-1 e 0,312 ± 0,282 h-1 para MRSE e MRSA, respectivamente. Já para o VRE foi empregado modelo Emax com coeficiente de Hill apenas. Os parâmetros obtidos com este modelo foram: k0 de 0,168 ± 0,005 h-1
, Nmax de 8,596 ± 0,450 UFC/mL, EC50 de 1,031 ±
14 0,246 µg/mL e kmax de 0,086 ± 0,044 h-1. Desfechos diferentes entre as cepas para o tratamento de bacteremias com daptomicina foram observados. Os resultados das simulações de Monte Carlo sugerem que a daptomicina possa ser utilizada em casos de bacteremias complicadas por MRSA nas doses de 6 a 10 mg/kg/dia, para qualquer faixa de clearance de creatinina, inclusive a intervalos de 48h com clearance entre 15 a 29 mL/min/1,73m2. Para MRSE, os dados sugerem que doses de 6 a 10 mg/kg/dia possam ser empregadas, sem necessidade de ajustar a dose para clearance entre 15 a 29 mL/min/1,73m2. Doses de 6 a 10
mg/kg/dia para qualquer faixa de clearance de creatinina podem ser empregadas para tratar bacteremias complicadas por VRE. Desta forma, em cenários de indivíduos com perda de função renal com indicação de ajuste da dose a cada 48 horas sugere-se optar por associações de antimicrobianos ou aumento da dose (> 10 mg/kg). A falta de consenso nos valores de alvo
fASC/CIM para MRSA, MRSE e VRE distancia os resultados esperados pela abordagem do PTA dos desfechos microbiológicos observados pela simulação de Monte Carlo na redução das UFC/mL ao longo do período de tratamento. [resumo fornecido pelo autor] | pt_BR |
| dc.description.abstract | The main pathogens present in hospital bacteremias are Gram-positive. In this work we have obtained some limitations related to the difficulty in finding comparative studies referring to PK/PD models and the PK/PD index. The objective was to develop a pharmacokinetic/
pharmacodynamic model to describe the temporal profile of the bactericidal effect of daptomycin against different Gram-positive bacteria causing bacteremia. In vitro experiments were conducted using methicillin resistant Staphylococcus aureus strains (MRSA ATCC 33591), methicillin resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE ATCC 29887) and vancomycin resistant Enterococcus faecium (VRE ATCC 700221). Pharmacodynamic studies
were conducted by determining the susceptibility of these microorganisms to daptomycin and microbial death curves as a function of time using this drug. To determine the minimum inhibitory concentration, daptomycin was used in the concentration range from 0.06 to 8 µg/mL. The time-dependent bacterial death curves for daptomycin against the three Grampositive strains were constructed by considering constant drug concentrations in the in vitro
system as multiples of the minimum inhibitory concentration. For the modeling of the data obtained with the death curves, different PK/PD models were used. With the pharmacodynamic parameters calculated by the modeling and the pharmacokinetic parameters of daptomycin obtained from the literature from the population pharmacokinetic model, simulations of treatment outcomes for bacteremias were performed in the clinical setting for daptomycin doses of 6, 8 and 10 mg/kg (simulated time of 18 days) and probability of
reaching the therapeutic target (PTA), considering the covariable creatinine clearance in both approaches. The minimum inhibitory concentration determined for MRSA and MRSA staphylococci was 0.5 µg/mL, whereas for VRE was 2.0 µg/mL. Microbial death curves for staphylococci were suitably modeled with the modified Emax PK/PD model predicting delay in growth time and death of the microorganism. The PK/PD parameters obtained were: k0 of 0.4343 ± 0.029 h-1and 0.218 ± 0.136 h-1, Nmax of 17.071 ± 0.169 CFU/mL and 8.425 ± 0.154 CFU/mL, EC50 of 0.504 ± 0.247 µg/mL and 0.434 ± 0.215 µg/mL and kmax of 0.530 ± 0.218 h1 and 0.312 ± 0.282 h-1
for MRSA and MRSA respectively. Already for the VRE was employed model Emax with Hill coefficient only. The parameters obtained with this model were: k0 of 0.168 ± 0.005 h-1 , Nmax of 8.596 ± 0.450 CFU / mL, EC50 of 1.031 ± 0.246 µg/mL and kmax of 0.086 ± 0.044 h-1
. Different strains between the strains for the treatment of
bacteremia with daptomycin were observed. The results of the Monte Carlo simulations suggest that daptomycin can be used in cases of MRSA-complicated bacteremia at doses of 6 16 to 10 mg/kg/day for any range of creatinine clearance, including at 48 h intervals with clearance between 15 at 29 mL/min/1.73m2 . For MRSE, the data suggest that doses of 6 to 10 mg/kg/day can be employed, without adjusting the dose for clearance between 15 and 29 mL/min/1.73m2 . Doses of 6 to 10 mg/kg/day for any range of creatinine clearance may be
employed to treat VRE-complicated bacteremias. Thus, in scenarios of individuals with loss of renal function with indication of dose adjustment every 48 hours, it is suggested to choose antimicrobial associations or increase the dose (> 10 mg/kg). The lack of consensus on the fASC/MIC target values for MRSA, MRSE and VRE distances the expected results from the PTA approach of the microbiological outcomes observed by the Monte Carlo simulation in the reduction of CFU/mL over the treatment period. [resumo fornecido pelo autor] | en |
