Compostos de coordenação com zinco, ácido valproico, diclofenaco e ibuprofeno: uma nova abordagem para a obtenção de fármacos
Resumo
Fármacos anti-inflamatórios não esteroides ou AINEs representam a maior e mais difundida classe de fármacos e como consequência a maior representação do mercado de medicamentos da história. Os AINEs atuam como inibidores das enzinas ciclooxigenases ou COX responsáveis pela produção de intermediários dos processos inflamatórios responsáveis especialmente pela sensação de dor. Nesta classe destacam-se os fármacos diclofenaco (Diclof) e ibuprofeno (Ibup), dois fármacos AINEs inibidores não específicos das COX 1 e 2 de administração ampla. Outra molécula de ampla utilização é o valproato de sódio ou Valp, um fármaco de primeira linha no tratamento de convulsões parciais e generalizadas, transtornos bipolares e tratamento de enxaquecas. Diferentes dos AINEs, o Valp atua no sistema nervoso central como agonista do neurotransmissor ácido gama amino butírico (GABA). A nicotinamida ou Nic é um dos componentes do complexo vitamínico B3, vitamina com funções de regulação de processos metabólicos de produção de energia a nível celular (nicotinamida dinucleotídeo, NAD), redutor de estresse oxidativo e agente inibidor de processos inflamatórios. Valp, Diclof e Ibup são ácidos carboxílicos e apresentam alta afinidade com metais de transição e produzem compostos de coordenação quimicamente estáveis. O presente estudo teve como objetivos sintetizar três complexos ternários de Zn2+ contendo Valp, Diclof e
Ibup ligados com a a vitamina B3 (Nic), determinar estruturas químicas por espectrofotometria de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), espectrometria de massas de alta resolução (ESI-TOF-MS (+)), espectrometria de ressonância magnética nuclear (1HRMN e 13CRMN), Espectrofotometria de UV-Vis e difração de Raios-X de monocristal, avaliar o potencial de captura de radicais livres in vitro, capacidade de interação com a dupla hélice do DNA por espectrometria de dicroísmo circular, avaliar a capacidade de quebra de cadeias de DNA plasmidial de Escherichia coli com o sem indução luminosa e determinar a DL50 através da toxicidade aguda frente à náuplios de Artemia salina. Os complexos foram obtidos por síntese química em dois passos reacionais, obtendo-se os sais binários Zn2(Valp)4, Zn(Diclof)2 e Zn(Ibup)2 no passo 1 a partir dos sais valproato de sódio, diclofenaco de potássio e ibuprofenato de sódio reagindo com ZnCl2 em solução aquosa. O passo 2 compreende a obtenção dos complexos ternários Zn(Valp)2(Nic)2 (1), Zn2(Diclof)4(Nic)2 (2) e Zn2(Ibup)4(Nic)2 (3) pela adição da vitamina B3 (Nic) ao sal binário em dimetilformamida (DMF) e etanol, seguido de cristalização. O complexo 1 foi caracterizado como sendo um composto mononuclear de esfera hexa coordenada octaédrica, enquanto os complexos 2 e 3 são moléculas binucleares com esferas de coordenação penta coordenadas. Todas as estruturas são inéditas, logo suas estruturas foram confirmadas com avaliação criteriosa de dados espectroscópicos. A avaliação da capacidade antioxidante frente ao radical ABTS+ não apresentou atividade antioxidante mensurável para nenhum dos complexos, tampouco para o ligante Nic isolado. Os experimentos de avaliação da interação complexo-CT-DNA por espectrometria de dicroísmo circular indicaram a existência de interações de sulco oriundas de atração eletrostática mútua pela evidência de hipocromismo e deslocamento espectral para o vermelho (red shift) nas bandas espectrais decorrentes do grau de helicidade e do grau de
empilhamento dos pares de bases. Todos os complexos foram capazes de interagir com o DNA, porém não produzem intercalações ou quebras de cadeia. Os experimentos de simulação de quebra de DNA plasmidial de E. coli com e sem indução luminosa analisadas por separação eletroforética em gel mostraram que todos os complexos não induzem quebras simples (DNA FII) e quebras duplas (DNA FIII) com diferença estatística em relação aos controles negativos para um intervalo de concentração de 0 a 400 mol L-1. O experimento de toxidade aguda frente à A. salina mostrou que os complexos 2 e 3 são tolerados pelos náuplios até para um intervalo
de concentração de 0 a 1200 g mL-1 com letalidades sem diferença estatística para os controles negativos e para o ligante Nic isolado. O complexo apresentou correlação dose/resposta a partir da concentração de 420 g mL-1, com DL50 calculada de 3953 g mL-1. Os resultados de toxicidade aguda in vivo indicam que os três complexos apresentam toxidade aguda baixa e corroboram com os resultados de interação com CT-DNA e DNA plasmidial.